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Cosa è la leucomalacia periventricolare?
La leucomalacia periventricolare è un tipo di lesione encefalica che determina lo sviluppo di paralisi cerebrale infantile, epilessia, ritardo dello sviluppo, ritardo mentale e disturbi della vista.
Specificamente, la leucomalacia periventricolare consiste nell’ammorbidimento o necrosi della sostanza bianca cerebrale vicina ai ventricoli cerebrali laterali. Questi ultimi sono siti nella sezione superiore del cervello e possono essere considerati i serbatoi contenenti il liquido cerebrospinale (liquor).
La sostanza bianca aiuta a trasmettere messaggi attraverso larga parte del cervello.
E’ una lesione tipica dei neonati prematuri con Età Gestazionale (EG) inferiore a 35 settimane e si accompagna frequentemente ad un successivo sviluppo di paralisi cerebrale, deficit cognitivo e disturbi visivi.
Il cervello dei nati prematuri è infatti particolarmente sensibile agli insulti a causa dei numerosi cambiamenti vascolari e cellulari che avvengono durante lo sviluppo.
Schematicamente:
- La regione periventricolare è una zona a vascolarizzazione di tipo terminale (cioè con vasi sanguigni che cessano di esistere senza proseguire il proprio corso), sostenuta da arterie ancora scarsamente sviluppate e poco anastomizzate (l’anastomosi è una comunicazione tra vasi sanguigni dello stesso livello) fino all’ultimo trimestre di gravidanza.
- Il neonato pretermine possiede scarse capacità di autoregolazione nel mantenere costante la quantità di sangue che raggiunge il cervello, quindi la pressione sanguigna cerebrale, indipendentemente dalla variazione della pressione arteriosa sistemica: il rischio ischemico (o emorragico) determinato dalle variazioni della pressione sanguigna è dunque più accentuato.
- le cellule cerebrali della sostanza bianca sono sede d’intensa attività metabolica, di proliferazione e differenziazione, quindi con elevate richieste nutrizionali e particolarmente sensibili allo scarso apporto di sangue (quindi glucosio, altre sostanze nutritive e/o ossigeno) o all’azione di tossine derivanti da infezioni materne e/o infezioni neonatali.
- Infine, fattori prenatali aumentano il rischio di parto prematuro e danno cerebrale, quali infezioni materne, rottura prematura o prolungata delle membrane o emorragia prima del parto .
Le principali cause di leucomalacia periventricolare sono la carenza di ossigeno (ipossia), e la carenza di sangue (ischemia).
La leucomalacia periventricolare si può sviluppare nel periodo prenatale a causa di negligenza nel monitoraggio della gravidanza: si può sviluppare anche in conseguenza di lesioni avvenute durante la nascita come traumi, ipossia ed ischemia; e può verificarsi dopo la nascita a causa di ipossia od ischemia.
Le cause della leucomalacia periventricolare
Quanto più è bassa l’età gestazionale del bambino, tanto più alte sono le probabilità che questo sia affetto da leucomalacia periventricolare.
I bambini con il rischio più alto di sviluppare la leucomalacia periventricolare sono quelli con un’età gestazionale inferiore alle 32 settimane.
La leucomalacia periventricolare, tuttavia, può svilupparsi in ogni età gestazionale, e quindi anche nei bambini nati a termine, specialmente se il feto ha sofferto un insulto ipossico-ischemico.
I fattori di sviluppo della leucomalacia periventricolare sono:
1) diminuzione dell’ossigeno o del flusso sanguigno nella regione periventricolare;
2) lesioni delle cellule gliali, che comprendono gran parte della sostanza bianca cerebrale e svolgono una funzione di supporto ai neuroni.
Tali fattori possono creare una successione di eventi che può determinare lo sviluppo della leucomalacia periventricolare.
Gli eventi che possono causare ipossia / ischemia e conseguente leucomalacia periventricolare sono molteplici.
I vasi sanguigni del feto hanno delle pareti molto sottili, ed i vasi che forniscono sangue alla regione periventricolare non sono in grado di mantenere un flusso sanguigno sufficiente nei periodi in qui vi è una diminuzione o carenza di ossigeno.
Inoltre, la bassa pressione sanguigna (ipotensione) causata da traumi, distress fetale, ipocarbia successiva alla nascita ed ipotensione può comportare una diminuzione del sangue e dell’ossigeno nel cervello del bambino in fase di sviluppo.
Questi eventi ipossico-ischemici possono causare una catena di danni: danni alla barriera emato-encefalica, un gruppo di cellule che regola il flusso di nutrienti nell’encefalo. I danni alla barriera emato-encefalica possono, a loro volta, contribuire ad aumentare il livello di ipossia e danni da mancanza di ossigeno.
Inoltre possono verificarsi nei prematuri danni a causa di infezioni materne contratte durante la gravidanza, di infezioni fetali, o di infezioni del neonato.
I nati prematuri sono particolarmente suscettibili a questo tipo di lesioni perché il loro sistemi cardiovascolare ed immunitario non sono completamente sviluppati e non hanno la capacità di autoregolare il flusso sanguigno cerebrale.
Quando una lesione ipossico-ischemica od infezione causa danni alla barriera emato-cerebrale si verifica una serie di risposte a cascata di tipo infiammatorio.
Una di tali risposte include il rilascio di molecole chiamate citochine, le quali sono tossiche per l’encefalo in fase di sviluppo. Le citochine determinano una lesione encefalica danneggiando aree circostanti inizialmente non interessate dalla lesione originaria.
Un ulteriore danno è causato dai radicali liberi, che sono molecole prodotte durante episodi ischemici. Inoltre, se le cellule gliali subiscono dei danni, i neuroni circostanti rimarranno senza il necessario sostegno.
Fattori di rischio di leucomalacia periventricolare
- Parto prematuro
- Eventi ischemici durante o subito dopo la nascita
- Ipocarbia o sovraventilazione (bassi valori sanguigni di diossido di carbonio)
- Emorragia intraventricolare
- Lunga rianimazione del neonato alla nascita
- Infezioni materne, come corioamniotite e villite
- Infezioni fetali
- Infezioni del neonato, come herpes encefalico
- Distress respiratorio
- Pneumonia
- Ipotensione
Segni e sintomi di leucomalacia periventricolare
La leucomalacia periventricolare spesso non è associata a segni, sintomi o ad encefalopatia ipossico-ischemica.
In alcuni casi la leucomalacia periventricolare non si manifesta prima della nona settimana successiva alla nascita.
Spesso i segni ed i sintomi di leucomalacia periventricolare non possono essere notati per lungo tempo.
Ciò per il fatto che i bambini affetti da PVL tipicamente sviluppano problemi motori, e tali problemi non possono chiaramente essere osservati nei neonati.
Quindi il livello di gravità dei problemi causati dalla leucomalacia periventricolare possono essere identificati solamente quando il bambino inizia a svilupparsi.
Nei neonati, segni di leucomalacia periventricolare possono essere la difficoltà nel succhiare il latte materno e rigidità inusuale.
Altri segni e sintomi di leucomalacia periventricolare includono:
- Ritardo dello sviluppo motorio
- Tono muscolare debole od alterato, principalmente nelle estremità più basse
- Problemi alla vista
- Periodi di apnea
- Bassa frequenza dei battiti cardiaci (bradicardia)
- Convulsioni
Diagnosi di leucomalacia periventricolare
La leucomalacia periventricolare normalmente inizia con il verificarsi di piccole ma numerose aree di necrosi, seguite, nei casi più gravi, da formazioni cistiche e lesioni più diffuse della materia bianca.
I neonati tipicamente mostrano scarsità o assenza di sintomi di lesione della materia bianca, e la leucomalacia periventricolare potrebbe facilmente non essere diagnosticata se non vengono effettuati esami di screening di routine.
Inoltre, la prematurità, l’estrema rigidezza e/o la scarsa capacità di poppare il latte materno dovrebbero far presumere al medico che possa essersi verificata una lesione della materia bianca.
La diagnosi preliminare di leucomalacia periventricolare è spesso effettuata utilizzando esami diagnostici per immagini.
Dopo la nascita di un neonato a rischio di leucomalacia periventricolare, i medici normalmente ordinano un'ecografia cerebrale per determinare se si sia verificata una lesione della materia bianca. Tuttavia, la bassa sensibilità di tale tipo di esame, a volte, non consente di diagnosticare alcune lesioni della materia bianca del bambino.
La risonanza magnetica è molto più efficace, rispetto all’esame con ultrasuoni, per identificare la leucomalacia periventricolare. La risonanza individua sia lesioni più piccole di 0,5 cm che leucomalacia periventricolare non cistica, mentre l'ecografia non è normalmente in grado di farlo.
La risonanza magnetica può essere effettuata su bambini che hanno difficoltà di sviluppo, specialmente in caso di parto prematuro, infezione materna o fetale, evento ipossico-ischemico durante o dopo la nascita, o lesioni traumatiche alla testa.
Nei bambini nati pretermine, la tomografia computerizzata o la TAC sono meno utili per la diagnosi di leucomalacia periventricolare perché individuano meno lesioni rispetto alla risonanza magnetica e agli ultrasuoni.
In bambini nati a termine, tuttavia, la TAC può identificare sia la perdita di materia bianca periventricolare che l’allargamento periventricolare. Anche con il migliore degli esami diagnostici per immagini, tuttavia, alcune lesioni della materia bianca potrebbero non essere diagnosticate.
Modalità e tempistiche delle tecniche per diagnosticare la leucomalacia periventricolare:
- Sebbene la leucomalacia periventricolare non può normalmente essere diagnosticata con un iniziale esame ecografico nelle prime 24 ore dopo la lesione, l'esame stesso individuerà la lesione periventricolare dopo 24 ore dalla nascita. Formazioni cistiche verranno individuate, normalmente, dopo circa 1 – 3 settimane. Ciò fa capire l’importanza di esami seriali.
- Esami seriali ad ultrasuoni dovrebbero essere eseguiti su tutti i bambini con un età gestazionale inferiore a 33 settimane o con peso corporeo alla nascita inferiore a 1.500 grammi per identificare anormalità dell’encefalo. Il monitoraggio dovrebbe essere effettuato su tutti i bambini per i quali si sospetti una lesione avvenuta durante il parto.
- Lo screening dovrebbe essere effettuato per individuare emorragie intracraniche nei bambini a rischio di anormalità con peso alla nascita estremamente basso.
Quando una qualche anormalità viene diagnosticata, devono essere effettuati esami più frequenti per stabilire la progressione della leucomalacia periventricolare. - La risonanza magnetica dovrebbe essere utilizzata per stabilire con maggiore precisione quale sia l’estensione della lesione della materia bianca. La risonanza ha una maggiore sensibilità e specificità rispetto agli ultrasuoni od alla TAC e può diagnosticare una lesione anche ad un giorno di età del bambino.
Prevenzione e trattamento di leucomalacia periventricolare
Una terapia specifica della leucomalacia periventricolare non esiste, se non la programmazione di terapia riabilitativa specifica di supporto nel limitare i danni neuromotori.
Fondamentale è invece la prevenzione del danno a livello del tessuto cerebrale durante la gestione di questi fragili pazienti. Nel neonato prematuro dovrebbe essere sempre garantito un attento monitoraggio delle condizioni predisponenti il danno cerebrale, intervenendo prontamente e con le modalità più appropriate.
L’organizzazione delle cure perinatali ha contribuito, parallelamente all’avanzamento tecnologico, a migliorare la gestione e l’esito delle nascite patologiche (fra cui quelle premature): la centralizzazione delle gravidanze a rischio nei Centri di III livello assistenziale mira ad assicurare che l’evento nascita avvenga nella struttura ospedaliera più adeguata alle esigenze cliniche di madre e neonato.
Malgrado lo sforzo della rete ostetrica, può accadere che un neonato venga alla luce in un ospedale che non possieda le attrezzature e le competenze per un’assistenza adeguata: in tali casi il neonato va attentamente monitorato e, talora si ravvisi la necessità di assistenza superiore alle proprie competenze e possibilità, va prontamente allertato il Servizio di Trasporto Emergenze Neonatale (STEN) per il trasferimento in un Centro più adeguato.
I genitori devono essere correttamente informati dell’eventualità che ciò avvenga.
(Raccomandazioni sulla stabilizzazione del neonato critico in attesa dell’arrivo dello STEN. Gruppo di Studio sul Trasporto del Neonato in Emergenza, Società Italiana di Neonatologia).
In attesa dell’arrivo dello STEN, e comunque nell’attesa che si liberi un posto letto, il neonato deve essere assistito e stabilizzato secondo le Linee Guida della Società Italiana di Neonatologia e American Academy of Pediatrics.
Se non è conosciuta una cura specifica per la PVL, l’ipotermia (terapia del freddo) si è rivelata molto efficace nel trattamento dei bambini con encefalopatia ipossico ischemica.
La terapia del freddo consiste nel raffreddare il capo del bambino per diminuire il numero di morti cellulari.
Se effettuato entro la sesta ora di vita del bambino, il trattamento può ridurre la gravità del danno neurologico (compresa la leucomalacia periventricolare) associato all’encefalopatia ipossico ischemica.
Un altro agente neuroprotettivo si è rivelato efficace. Alcune ricerche hanno dimostrato che un cortisonico, se somministrato alla mamma durante la gravidanza, può ridurre il rischio di leucomalacia periventricolare del neonato.
In generale la terapia per la leucomalacia periventricolare è basata nell’insegnare a chi si prenderà cura del bambino a nutrirlo, vestirlo, lavarlo ecc.
I Bambini con leucomalacia periventricolare dovrebbero essere monitorati per verificare lo sviluppo di disordini come paralisi cerebrale infantile, ritardo mentale, problemi alla vista ed epilessia.
Malasanità e leucomalacia periventricolare
AI tipi di negligenza medica che possono causare la leucomalacia periventricolare sono i seguenti:
- Errore nel monitore correttamente il bambino e riconoscere la sofferenza fetale.
- Errori nel diagnoisticare e trattare disordini che possono portare al parto prematuro.
- Errore nel prevenire situazioni che possono causare lesioni ipossico / ischemiche, come la compressione del cordone ombelicale, il cordone ombelicale avvolto attorno al collo, la corioamniotite, la rottura prematura delle membrane, il ritardo nell’esecuzione del taglio cesareo o nell’esecuzione del parto, il distacco della placenta, la rottura dell’utero, l’uso improprio di farmaci per l'induzione del parto, l’arresto o il prolungamento del travaglio.
- Uso improprio di forcipe e ventosa ostetrica.
- Errori nell’ottenere un adeguato consenso informato, il che include l’informare la mamma dei rischi di ciascun metodo di parto e delle relative alternative.
- Errori nell’ottenere un adeguato consenso informato riguardo i rischi e le alternative circa l’uso di strumenti per facilitare il parto, quali il forcipe e la ventosa.
- Errori commessi durante il parto vaginale o errori nell’esecuzione del taglio cesareo.
- Ipocarbia causata da eccessiva somministrazione di ossigeno al neonato (iperventilazione)
E’ di importanza cruciale che i medici prevengano il parto prematuro attraverso un attento monitoraggio del feto e della madre.
E’ necessario osservare costantemente elevati standard di cura al fine di evitare infezioni, insulti ipossico/ischemici, sovraventilazione e conseguente leucomalacia periventricolare.
E’ anche essenziale che i medici trattino adeguatamente preesistenti condizioni che possono causare leucomalacia periventricolare.
Se tali fattori non vengono propriamente diagnosticate e trattate, il medico è negligente. Anche quando la mamma ed il feto non vengono adeguatamente monitorati o gli standard di cura non vengono osservati e di conseguenza si verifica una lesione ipossico/ischemica, il medico è negligente.
Se vengono commessi errori medici ed essi causano la leucomalacia periventricolare il medico sarà tenuto a risarcire il danno subito dal bambino e dalla sua famiglia.
Gli obblighi di assistenza nelle unità operative perinatali
In armonia con quanto riportato in letteratura e nella legislazione (Piano Sanitario Nazionale per il triennio 2003-2005, capitolo dedicato alla salute del neonato, del bambino e dell’adolescente), le cure perinatali (cioè l’insieme delle prestazioni diagnostiche e terapeutiche ostetriche e neonatologiche) devono essere garantite tramite una rete di Unità Funzionali neonatologiche/pediatriche articolate in tre livelli, già previsti dal Progetto Obiettivo Materno-Infantile allegato al Piano Sanitario Nazionale per il triennio 1998-2000, operanti in una logica di integrazione funzionale sia tra i Centri stessi che con il Servizio di Trasporto di Emergenza Neonatale:
- I livello, cure di base;
- II livello, cure speciali;
- III livello, cure intensive e di alta specialità.
Tale modulazione è finalizzata a garantire le competenze necessarie per una adeguata assistenza alla donna ed al prodotto del concepimento durante la gravidanza, il parto ed il periodo neonatale.
Per quanto concerne il 1° livello assistenziale, al fine di garantire comunque un’adeguata assistenza di “base” alla puerpera ed al neonato, devono essere soddisfatti i requisiti minimi strutturali e tecnologici fissati dal DPR 14 gennaio 1997 n. 37:
I LIVELLO
Unità per l’assistenza a gravidanze e parti non complicati ed al neonato normale.
Tali strutture devono assistere parti con Età Gestazionale ≥35 settimane compiute (da 35 settimane + 0 giorni in su), confermate come tali al momento del ricovero.
La condivisione di Percorsi Diagnostico-Terapeutici con l’U.O. di Terapia Intensiva Neonatale di riferimento, per quanto concerne l’assistenza neonatale in sala parto e la stabilizzazione del neonato prima dell’eventuale Trasporto, con formazione obbligatoria di tutti gli operatori addetti alla sala parto alle manovre rianimatorie del neonato secondo le modalità espresse dalla Società Italiana di Neonatologia;
[…].
Devono inoltre essere attivati e formalizzati i collegamenti funzionali ed operativi delle Unità Funzionali neonatologiche/pediatriche di 1° livello con i punti nascita di livello superiore, in particolare con le Unità Funzionali neonatologiche/pediatriche di 3° livello ed il Servizio di Trasporto assistito in emergenza, che deve essere attivato in ogni Regione.
Il Piano Sanitario Nazionale per il Triennio 2003-2005 pone dunque fra gli obiettivi strategici quello di attivare programmi specifici per la protezione della maternità e migliorare l’assistenza ostetrica e pediatrico/neonatologica nel periodo perinatale. E’ stata elaborata una lista di condizioni o patologie materne, fetali e neonatali che, se individuate prima del parto (prima o durante il ricovero), richiedono l’invio ad unità di livello adeguato.
Condizioni che richiedono il trasferimento da una unità operativa perinatale di i livello ad una di II livello
- Minaccia di parto pretermine prima di 35 settimane, accertata ecograficamente
- Neonati d’età gestazionale 32-35 sett. o con peso alla nascita compreso tra 1500 e 1999 grammi.
- Neonati per i quali è prevedibile la comparsa di patologie di media gravità (ipoglicemia, ipocalcemia, difficoltà a termoregolare, etc.) o nei quali tali patologie si siano già manifestate, ma in modo tale da non richiedere terapia intensiva o sub-intensiva.
- Neonati d’età gestazionale >=32 sett. con distress respiratorio di lieve-media entità che richieda l’uso della sola nCPAP ma non quello della ventilazione meccanica
Riguardo il trasferimento della donna, va aggiunto che : “La donna è trasferibile in assenza di elementi che facciano considerare imminente il parto o in assenza di patologie (emorragia in atto, sofferenza fetale acuta) che richiedano l’espletamento urgente del parto.
Per queste ultime condizioni è preferibile richiedere l’intervento del Servizio e Trasporto Emergenza Neonatale (STEN), espletare il parto, assistere la madre, prestare le prime cure al neonato e poi affidarlo allo STEN”.
Il sanitario responsabile che attiva la rete per il trasferimento, dovrebbe conoscere capacità e limiti della struttura in cui opera, nonché riconoscere le patologie emergenti materne e fetali e le conseguenti esigenze di cura, al fine di comprendere se queste patologie possono essere affrontate in base alle proprie conoscenze e alle possibilità della struttura in cui opera al momento della decisione di trasferire.
Per l’insieme di questi motivi, il sanitario che decide il trasferimento della madre con il feto in utero è il medico di servizio in una UOP.
Danni risarcibili
I danni risarcibili in caso di leucomalacia periventricolare dovuta a colpa medica sono i seguenti:
- Danno alla salute del bambino: in considerazione del fatto che i bambini affetti da leucomalacia periventricolare e/o dalle condizioni ad essa associate hanno gradi di invalidità elevatissimi e che tali condizioni sono di carattere permanente, il danno avrà spesso un importo pari al massimo liquidabile in base alle tabelle sul risarcimento del danno
- Danno alla salute dei genitori: il danno alla salute subito da genitori comprende il danno psico-fisico ed alla vita di relazione, il pregiudizio alla carriera professionale, il danno alla sfera sessuale (rifiuto psicologico alla procreazione)
- Danno economico del bambino (perdita della capacità di produrre reddito): si tratta della perdita della capacità di produrre reddito del soggetto affetto da leucomalacia periventricolare. L’importo di tale danno sarà pari alla retribuzione che il soggetto avrebbe potuto percepire nel corso della sua vita lavorativa se non fosse stato affetto dalla condizione menomativa
- Danno economico dei genitori (spese future per la cura ed assistenza del figlio): si tratta delle spese che la famiglia del bambino affetto dalla condizione menomativa dovrà sostenere per l’assistenza e la cura del bambino durante tutta la sua vita. Tale danno raggiunge importi spesso maggiori della somma dei danni alla salute e del danno economico del bambino.
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Gli avvocati dello Studio legale Stefano Gallo (GrdlLex) hanno esperienza in casi di danni occorsi al neonato a causa di negligenza, imprudenza o imperizia del medico ed in casi di leucomalacia periventricolare del neonato.
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Studi scientifici e fonti
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Gotardo, Juliana Wendling, et al.: "Impact of peri-intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia in the neurodevelopment of preterms: A systematic review and meta-analysis." PLOS ONE 14.10 (2019): e0223427. In questo studio hanno osservato come sia la leucomalacia periventricolare che l’emorragia peri-intraventricolare hanno un impatto negativo sullo sviluppo neurologico.
- Pathology of Periventricular Leukomalacia. (01 febbraio 2019). Reperito in data 23 maggio 2022 da https://emedicine.medscape.com/article/1961885-overview
- Periventricular Leukomalacia Information Page. (n.d.). Reperito il 23 maggio 2022 da https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Periventricular-Leukomalacia-Information-Page
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Huang, Jichong, et al.: "Association between perinatal hypoxic-ischemia and periventricular leukomalacia in preterm infants: A systematic review and meta-analysis." PLOS ONE 12.9 (2017): e0184993. Questo studio ha esaminato i segni di ischemia ipossica perinatale associati alla leucomalacia periventricolare osservando che il rischio di leucomalacia periventricolare aumenta in caso di madri oligoidramniotiche, acidosi metabolica nei neonati pretermine, neonati con punteggi Apgar bassi e neonati con distress respiratorio.
Jalali, Ali, et al.: "Prediction of periventricular leukomalacia in neonates after cardiac surgery using machine learning algorithms." Journal of Medical Systems 42.10 (2018): 1-11. Questo studio ha osservato come gli algoritmi di apprendimento automatico possono predire il rischio di leucomalacia periventricolare nei bambini appena sottoposti a un intervento chirurgico al cuore.
Morioka, Chikako, et al.: "Neuroprotective effects of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on periventricular leukomalacia-like brain injury in neonatal rats." Inflammation and Regeneration 37.1 (2017): 1-10. Questo studio, dai risultati non conclusivi, ha analizzato l’efficacia dell’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali dei cordoni ombelicali umani nel trattare lesioni cerebrali simili a leucomalacia periventricolare nei ratti di quattro giorni di vita.
Papadimitriou, Ioanna, et al.: "Dystonia assessment in children with cerebral palsy and periventricular leukomalacia." European Journal of Paediatric Neurology 32 (2021): 8-15. Questo studio ha valutato la distonia nei bambini con leucomalacia periventricolare e paralisi cerebrale. I ricercatori hanno analizzato le funzioni motorie, le abilità manuali, la spasticità e la presenza di distonia di 31 pazienti. Hanno scoperto che tutti loro soffrivano di distonia della parte superiore del corpo. Solo il 29% dei casi coinvolgeva gli arti e il 71% coinvolgeva più parti del corpo. I ricercatori hanno concluso che la gravità della distonia, non la spasticità, era associata a problemi di funzione motoria tra i bambini con leucomalacia periventricolare e paralisi cerebrale.
- Decreto Ministeriale del 24/4/2000 – Progetto Obiettivo Materno-infantile DGR 4238/1997 “Requisiti per la classificazione delle Unità di Assistenza Perinatale”
- Committee on Fetus and Newborn. Levels of Neonatal Care. Pediatrics 2004; 114; 1341-1347 reperito in data 2019 da https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15520119/
- Lazio Sanità, Piano di riorganizzazione delle reti ospedaliere - La Rete dell’Assistenza Perinatale, reperito in data 22 maggio 2022 da https://www.sin-neonatologia.it/wp-content/img/file/956_RETE%20PERINATALE%20Lazio%2012%2007%202010.pdf
